第一阶段，1494年～1504年，法国争夺那不勒斯王国，法国国王查理八世借那不勒斯国王费迪南一世去世之机，宣布继承其王位，于1494年8月底率军2.5万，火炮136门，入侵意大利，次年2月兵不血刃占领那不勒斯。3月，教庭、威尼斯、米兰，及神圣罗马帝国和西班牙组织反法的“神圣同盟”，5月法军撤退，7月与联军激战于塔霍河谷，联军因协同不力失利，法军于10月突围。1496年那不勒斯脱离法国控制。1498年法王路易十二征米兰公国，1501年与西班牙订约瓜分那不勒斯，因分赃不均开战，1503年12月西军在加里利亚诺河战役击败法军，获得那不勒斯。

    第二阶段，1509年～1515年，因威尼斯趁法国入侵扩充势力引起各国不满，1508年西班牙、法国、神圣罗马帝国及教皇组织“康布雷联盟”反对威尼斯，次年法国出兵占领意大利北部，导致联盟瓦解，1511年教皇联合西班牙、威尼斯、瑞士、英国组织“神圣同盟”，次年击退法军入侵。1515年法国法兰西斯一世再次入侵意大利，击败瑞士占领米兰，1517年法、西、神圣罗马帝国签定康布雷条约，米兰归法国，那不勒斯归西班牙。

    第三阶段，1521年～1559年，1521年法国西班牙再次开战，当选神圣罗马帝国皇帝的西班牙国王查理五世获胜，夺取米兰和图尔内，1525年法兰西斯一世再次占领米兰，后在帕维亚围战役中被西班牙的长矛火绳枪混合方阵击败并被俘。1526年法、西签定和约，法国放弃意大利领土。1527年法国又和意大利各城邦组织反对神圣罗马帝国的同盟，再次远征那不勒斯，1528年法军围城期间爆发黑死病，只得再次议和，于1538年签定了10年停战协定。

    1542年战争又起，法国、丹麦、瑞典奥斯曼帝国结盟，神圣罗马帝国与英国结盟，1544年法军在切来索里会战击败帝国联军，同时帝国联军功入法国本土，法兰西斯被迫议和。1559年法王亨利二世和西班牙国王菲利浦二世签定“卡托－康布雷齐和约”法国放弃大部分意大利领土，西班牙取得对意大利的支配权，意大利战争结束。这场战争使意大利遭受严重破坏，走向衰落。此次战争中火器得到了广泛使用，火炮首次参加了野战，西班牙人发展出火绳枪和长矛步兵合成方阵战术成为欧洲此后一个世纪的标准战术，刚刚从阿拉伯统治下获得独立的西班牙也因此而迅速崛起。